Hoewel gecombineerde antiretrovirale therapie effectief hiv-replicatie onderdrukt, is het niet in staat om het virus te elimineren. Daarom zijn nieuwe therapeutische interventies nodig om de effectiviteit van deze behandeling te verbeteren. Preklinische en observationele studies hebben aangetoond dat anti-Tat-antilichamen de hiv-replicatie blokkeren en in verband worden gebracht met een langzamere progressie naar aids en een betere therapierespons. Tijdens AIDS 2024 presenteerde Barbara Ensoli (Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italië) de langetermijnresultaten van twee fase II-studies naar de effectiviteit en veiligheid van Tat-gebaseerde therapeutische vaccinatie bij mensen met hiv.
De behandeling van mensen met hiv bestaat in de regel uit gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) en is gericht op virologische onderdrukking, met herstel en behoud van afweerfuncties en het voorkomen van virusoverdracht. Het hiv-virus wordt echter niet geëlimineerd en blijft bestaan in cART-resistente reservoirs. Het hiv Tat-eiwit is een krachtige transcriptionele activator van virale genexpressie en is essentieel voor de virusinfectiviteit, replicatie en transmissie. De haalbaarheid van een anti-Tat-gebaseerd therapeutisch vaccin werd onderzocht in een fase I-studie (ISS T-001) en in twee opvolgende fase II-studies (ISS T-002 en ISS T-003).
Twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase II-studies (ISS T-002 en ISS T-003) onderzochten een Tat-gebaseerd therapeutisch vaccin. ISS T-002 werd uitgevoerd in Italië van 2008-2012 en werd opgevolgd door ISS T-003 in Zuid Afrika van 2012-2014. In deze studies werden de veiligheid en werkzaamheid van het vaccin onderzocht bij therapienaïeve en cART-behandelde personen met hiv. De deelnemers werden gerandomiseerd tussen het vaccin of placebo als aanvulling op cART.
Beide studies werden opgevolgd door een extensiestudie tot 8 jaar follow-up om de persistentie van anti-Tat immuunresponsen te evalueren en om immunologische en virologische parameters te monitoren.
ISS T-002
In de ISS T-002-studie werden 168 mensen geïncludeerd. Zij waren voornamelijk man (~80%), gebruikten gemiddeld 6 jaar cART, waren vaak behandeld met proteasoomremmende cART (>32%) en waren allen wit.
De verlengde follow-up van 8 jaar werd voltooid door 92 deelnemers. Het therapeutische vaccin resulteerde in significante en duurzame toenames in CD4+-cellen tot 8 jaar. Dit ging gepaard met een aanhoudende afname van proviraal DNA, met een vermindering van de virusreservoirs (tot 90%) in het bloed na 8 jaar vanaf vaccinatie. Deze afname van proviraal DNA met een vermindering van de virusreservoirs werd waargenomen met een gemiddelde snelheid die 4-7 keer groter was dan bij mensen met hiv die alleen behandeld werden met cART.
ISS T-003
Van de 200 deelnemers in ISS T-003 was de meerderheid vrouw (~80%), waren alle deelnemers zwart, gebruikten zij gemiddeld 3 jaar cART en was de cART in vrijwel alle gevallen (>97%) gebaseerd op non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers.
De looptijd van de verlengde follow-up van ISS T-003 was 4 jaar. Het therapeutische vaccin leidde tot significante toenames in het aantal CD4+ T-cellen ten opzichte van de baseline die behouden bleven gedurende de follow-upperiode, met aanhoudende anti-Tat-antilichaamtiters. Na vaccinatie werd een robuuste en aanhoudende afname van proviraal DNA gezien. In Zuid Afrika werden in het tweede jaar van de studie de landelijke richtlijnen voor cART aangepast, waarna er in de controlegroep ook een aanzienlijke toename in het aantal CD4+ T-cellen en afname in proviraal DNA werd geconstateerd.
Vaccinatie met het therapeutische anti-Tat-vaccin leek het effect van lage therapietrouw te matigen. Onder de deelnemers met bevestigde lage cART-therapietrouw hadden degenen die gevaccineerd waren hogere CD4+ T-celtellingen en lager proviraal DNA dan degenen die niet gevaccineerd waren.
De effectiviteit van een Tat-gebaseerd therapeutisch vaccin als aanvulling op cART bij mensen met hiv werd onderzocht in twee fase II-studies met een lange follow-upperiode. Uit de resultaten van de studies bleek dat het induceren van anti-Tat immuunresponsen met het vaccin het mogelijk maakt om de effectiviteit van cART te verbeteren en het cART-resistente virusreservoir te verkleinen. Het onderzoek zal worden vervolgd met fase III klinische studies.
Referentie
Ensoli B, et al. The HIV-1 Tat-based therapeutic vaccine to intensify or replace antiretroviral therapy: results of extended (8-years) follow.up of Phase-II clinical trials in Italy and South Africa. Gepresenteerd tijdens AIDS 2024; abstract OAA1303.
Naar boven
