Doravirine (DOR) en islatravir (ISL) hebben complementaire werkingsmechanismen, waardoor ze een interessante behandeloptie voor hiv-1 kunnen zijn. Tijdens CROI 2025 presenteerde Amy Colson, MD (Community Resource Initiative, Boston, VS) de resultaten van een fase III-studie naar de werkzaamheid en veiligheid van het switchen van een standaard hiv-1-behandeling naar een nieuw regime met DOR/ISL.1 Dit regime kan mogelijk voordelen bieden, zoals een eenvoudiger doseringsschema en minder bijwerkingen.
Er bestaat een onvervulde behoefte aan innovatieve antiretrovirale therapieën die een hoge effectiviteit combineren met duurzame virale suppressie, minimale langetermijntoxiciteit en een verminderd risico op geneesmiddelinteracties.2 Momenteel is de standaardbehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met een hiv-1-infectie meestal een tripeltherapie, vaak bestaande uit de combinatie bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (BIC/FTC/TAF).3 Deze therapie omvat twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (‘nucleoside reverse transcriptase inhibitors’, NRTI’s) en een integraseremmer.
DOR is een ‘non nucleoside reverse transcriptase inhibitor’ (NNRTI) die reverse transcriptase blokkeert, terwijl ISL als ‘nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor’ (NRTTI) specifiek de translocatie van reverse transcriptase remt. Samen vormen deze middelen mogelijk een krachtige combinatie met complementaire werkingsmechanismen en een gunstig resistentieprofiel.4 Om deze behandeloptie te verkennen, werd de fase III-studie MK-8591A-052 uitgevoerd, waarbij de overstap van BIC/FTC/TAF naar DOR/ISL werd onderzocht.
De MK-8591A-052-studie was een dubbelblinde, ‘open-label’-fase III-studie. Inclusiecriteria waren: (a) virologische onderdrukking (hiv-1-RNA-concentratie <50 kopieën/ml) gedurende ≥3 maanden BIC/FTC/TAF-behandeling; (b) geen voorgeschiedenis met therapiefalen; (c) geen bekende DOR-resistentie; en (d) geen actieve hepatitis B-infectie. Deelnemers werden 2:1 gerandomiseerd tussen DOR/ISL (100mg DOR en 0,25mg ISL) of voortzetting van BIC/FTC/TAF. De primaire uitkomstmaat was het percentage deelnemers met hiv-1 RNA-concentratie ≥50 kopieën/ml na 48 weken, beoordeeld met de FDA-snapshotmethode. De studie hanteerde een non-inferioriteitsmarge van 4%, wat betekende dat DOR/ISL als niet inferieur aan BIC/FTC/TAF werd beschouwd zolang het verschil in virologisch falen binnen deze grens bleef. Daarnaast werden veiligheid en veranderingen in CD4-positieve T-lymfocyten en totale lymfocytenaantallen beoordeeld. Behandeling werd stopgezet bij een bevestigde daling van het totale aantal lymfocyten (≥30% en <1,0×10⁹ cellen/l) of het aantal CD4-cellen (≥30% en <350 cellen/mm³ bij een startwaarde ≥350, of <200 bij een startwaarde <350 cellen/mm³). Deelnemers die bij de start van de studie positief waren voor het hepatitis B-’core’-antilichaam, kregen bij elk meetmoment ook een serologische test voor zowel hepatitis B-‘core’- als -‘surface’-antilichamen.
In totaal werden 513 mensen behandeld, 342 switchte naar DOR/ISL en 171 zette de BIC/FTC/TAF-therapie voort. De gemiddelde leeftijd was 47 jaar en 21,4% was vrouw bij geboorte. Na 48 weken was er bij 5 deelnemers in de DOR/ISL-groep (1,5%) en 1 deelnemer in de BIC/FTC/TAF-groep (0,6%) sprake van virologisch falen met een hiv-1 RNA-concentratie van ≥50 kopieën/ml (risicoverschil: 0,9%; 95%-BI: -1,9-2,9). Virologische suppressie met een hiv-1 RNA-concentratie <50 kopieën/ml werd waargenomen bij 309 deelnemers in de DOR/ISL-groep (91,5%) en 157 in de BIC/FTC/TAF-groep (94,2%). Van 24 deelnemers (7,0%) in de DOR/ISL-groep en 10 deelnemers (5,3%) in de BIC/FTC/TAF-groep waren geen gegevens beschikbaar na 48 weken.
De incidentie van ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) was vergelijkbaar tussen de beide behandelgroepen: 252 deelnemers in de DOR/ISL-groep (74,6%) en 119 in de BIC/FTC/TAF-groep (71,3%) rapporteerden AE’s. De meest voorkomende AE’s waren artalgie, COVID-19, nasofaryngitis en vermoeidheid. Medicatiegerelateerde AE’s traden op bij 34 deelnemers in de DOR/ISL-groep (10,2%) en 16 in de BIC/FTC/TAF-groep (9,4%). De behandeling werd gestopt vanwege AE’s bij 10 deelnemers in de DOR/ISL-groep (2,9%) en 3 in de BIC/FTC/TAF-groep (1,8%). Eén deelnemer staakte de behandeling vanwege trombocytopenie, een ernstige AE gerelateerd aan DOR/ISL. Bij twee deelnemers in de DOR/ISL-groep (0,6%) en één deelnemer in de BIC/FTC/TAF-groep (0,6%) werd de behandeling gestaakt wegens een daling van het aantal CD4-positieve T-cellen of het totale lymfocytenaantal. Er werden na 48 weken geen significante verschillen waargenomen in de gemiddelde verandering van het aantal CD4-positieve T-lymfocyten of het totale lymfocytenaantal.
In de DOR/ISL-groep waren er 86 deelnemers met hepatitis B-‘core’-antilichamen bij de start van de studie. Bij twee deelnemers werd lage hepatitis B-viremie vastgesteld (hepatitis B-DNA-concentratie <50 IU/mL) zonder antigenemie of verhoogde transaminasespiegels. Daarnaast waren er twee gevallen van acute hepatitis B-infectie bij deelnemers die zowel ‘core’-antilichaam- als ‘surface’-antilichaam-negatief waren. Twee deelnemers in de DOR/ISL-groep vertoonden klinisch significante viremie (500 kopieën/ml): één in week 36 en de andere in week 48.
Uit de resultaten van de fase III-studie MK-8591A-052 is gebleken dat DOR/ISL non-inferieur is ten opzichte van BIC/FTC/TAF. Na 48 weken bleek DOR/ISL een vergelijkbare werkzaamheid te hebben in het handhaven van virologische onderdrukking. Het overstappen naar DOR/ISL werd over het algemeen goed verdragen met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als het continueren van BIC/FTC/TAF, zonder negatieve effecten op de aantallen CD4-positieve T-lymfocyten en totale lymfocyten. Ook was er geen resistentie tegen DOR of ISL geconstateerd. Dit is de eerste fase III-studie die aantoont dat twee geneesmiddelen zonder integraseremmer niet inferieur zijn aan BIC/FTC/TAF.
Referenties
Naar boven
