Islatravir is een ‘nucleoside reverse-transcriptase translocatie inhibitor’ (NRTTI) die in vitro klinisch relevante activiteit vertoont tegen hiv-varianten die NRTI-resistent zijn. Hierbij lijkt er een minimaal risico te zijn op geneesmiddelinteracties en zijn er geen voedingsrestricties voor patiënten die de therapie gebruiken. In twee eerdere fase III-studies van Paredes et al. werd gezien dat islatravir en doravirine, een al goedgekeurde NNRTI, een complementair werkingsmechanisme en resistentieprofiel vertonen. In de dubbelblinde fase III-switch-studie MK8591A-018 werd de behandeling met islatravir plus doravirine vergeleken met een behandeling met bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide. De resultaten van deze vergelijking zijn tijdens EACS 2023 gepresenteerd door dr. Roger Paredes (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spanje).
Eerder werd in de fase III-studies MK8591A-017 en MK891A-018 gezien dat behandeling met doravirine plus islatravir (DOR/ISL, 100/0,75 mg) bij volwassenen met virologisch onderdrukte hiv-1 na 48 weken op het gebied van virologische suppressie non-inferieur is aan het continueren van de huidige antivirale therapie (ART). De behandeling werd goed verdragen, met een vergelijkbaar infectierisico bij de controlegroep. Wel leidde de behandeling tot kleine afnames in het aantal CD4+-T-cellen en het totale aantal lymfocyten.
In de huidige dubbelblinde switch-studie werd behandeling met DOR/ISL vergeleken met bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (B/F/TAF) bij mensen met virologisch onderdrukte hiv (<50 kopieën/ml bij minstens drie maanden op B/F/TAF). Deelnemers hadden geen geschiedenis van behandelingsfalen, geen actieve hepatitis B-infectie en geen bekende resistentie tegen DOR. Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen een eenmaaldaagse behandeling met DOR/ISL plus een placebo gelijkend op B/F/TAF-toediening, of een eenmaaldaagse behandeling met B/F/TAF plus een placebo gelijkend op DOR/ISL-toediening, gedurende een periode van 96 weken.
Van de deelnemers die minstens eenmaal een behandeling ontvingen, waren er 3 die in week 96 nog 50 of meer RNA hiv-kopieën vertoonden. Bij hen werd non-superioriteit gezien met de DOR/ISL-behandeling (n=2) ten opzichte van B/F/TAF (n=1, verschil in virologische suppressie: 0,3%). Bij de groep die in week 96 minder dan 50 kopieën/ml vertoonde, was de virologische suppressie lager in de groep die DOR/ISL ontving (n=273, suppressie bij 84,8%) dan in de groep die B/F/TAF ontving (n=290, suppressie bij 90,9%; verschil: 6,1%). In een post-hoc-analyse werden participanten uitgesloten waarbij een afname in het aantal CD4+-T-cellen en/of het totale aantal lymfocyten was gezien. Bij deelnemers met minder dan 50 kopieën/ml (n=563) werd in deze subset een vergelijkbare virologische suppressie gezien bij mensen behandeld met DOR/ISL (88,3%) of B/F/TAF (90,9%; verschil: 2,6%).
Circa 90% van de deelnemers in beide behandelgroepen ontwikkelde een bijwerking tijdens de behandelperiode van 96 weken. Bij 53% van de deelnemers in beide groepen werd een infectiegerelateerde bijwerking gezien en bij 27,6% van de DOR/ISL-groep en 14,4% van de B/F/TAF-groep een behandelingsgerelateerde bijwerking. Bij 17,7% van de patiënten in de DOR/ISL-groep werd een afname in CD4+-T-cellen of het totale aantal lymfocyten gezien. Bij 14,9% van de DOR/ISL-groep werd toxiciteit van graad 3 of 4 gezien, versus 13,2% van de B/F/TAF-groep. In de DOR/ISL-groep staakte 13,0% van de deelnemers de behandeling vanwege een bijwerking, versus 3,8% in de B/F/TAF-groep. Twee patiënten in de DOR/ISL-groep overleden tijdens hun behandelingsperiode.
In deze fase III-studie werd gezien dat deelnemers die overstapten van een behandeling met B/F/TAF naar DOR/ISL virale suppressie bleven vertonen gedurende 96 weken. Wanneer alleen gekeken werd naar patiënten zonder afname in CD4+-T-cellen of het totale aantal lymfocyten, was het percentage patiënten met virologische suppressie na 96 weken vergelijkbaar tussen de DOR/ISL-groep en de B/F/TAF-groep. Wel werd de behandeling met DOR/ISL vaker vroegtijdig gestaakt vanwege de aangescherpte stopcriteria. De afnames in CD4+-T-cellen of het totale aantal lymfocyten, die verantwoordelijk waren voor een aanzienlijk deel van de gestaakte behandelingen, waren over het algemeen echter niet klinisch significant.
Referentie
Paredes R, et al. Switch to fixed-dose doravirine/islatravir (100/0.75 mg) once daily in adults with HIV-1 virologically suppressed on bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide: week 96 results of a phase 3, randomized, double-blind, non-inferiority trial. Gepresenteerd tijdens EACS 2023; PS1.01.
Naar boven
