In de CHAPAS-4 klinische studie werd de werkzaamheid van verschillende tweedelijnsbehandelingen met antiretrovirale therapie (ART) geëvalueerd bij Afrikaanse kinderen met hiv. Deze kinderen vertoonden geen adequate virologische respons op een eerstelijnsbehandeling, die vaak gebaseerd was op niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s). De ontwikkeling van resistentie tegen hiv-medicijnen vormt een grote uitdaging bij de behandeling. Tijdens CROI 2025 presenteerde Alasdair Bamford, PhD (Great Ormond Street NHS Foundation Trust, Londen, VK) de resultaten over de werkzaamheid van diverse behandelstrategieën en de ontwikkeling van genotypische resistentie na een inadequate virologische respons.1
Eerstelijns-ART wordt voorgeschreven aan mensen die voor het eerst een behandeling ondergaan voor een hiv-infectie. Tweedelijns-ART wordt ingezet wanneer de eerstelijnsbehandeling niet effectief blijkt, bijvoorbeeld door onvoldoende virologische respons of de ontwikkeling van resistentie tegen de gebruikte medicatie. Deze behandelingen bestaan vaak uit een alternatieve combinatie van antiretrovirale middelen, waaronder nucleoside-reverse-transcriptase-remmers (NRTI’s), proteaseremmers en integraseremmers. Voorbeelden van NRTI’s zijn abacavir (ABC), zidovudine (ZDV), tenofoviralafenamide (TAF), emtricitabine (FTC) en lamivudine (3TC), terwijl proteaseremmers darunavir, lopinavir, atazanavir en ritonavir omvatten. Ritonavir kan dienen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Daarnaast kunnen integraseremmers, zoals dolutegravir (DTG), ook deel uitmaken van de behandeling.2 Bij de keuze voor tweedelijnsbehandelingen wordt vaak rekening gehouden met het resistentieprofiel van de patiënt, aangezien de selectie van geneesmiddelen afhankelijk is van het specifieke hiv-resistentiepatroon. Wanneer een patiënt een te hoge virale lading vertoont, oftewel ‘virologisch falen’, kan het virus muteren en kan dit leiden tot de ontwikkeling van geneesmiddelresistentie-inducerende mutaties. Dit vormt een toenemende uitdaging voor effectieve behandeling. De CHAPAS-4-studie beoogde daarom verschillende behandelingen met tweedelijns-ART te evalueren op basis van de virologische respons en de resistentieprofielen, zowel bij aanvang als na de behandeling.1
De CHAPAS-4 studie is een ‘open-label’, gerandomiseerde klinische studie met een 4×2 studieontwerp. De deelnemende kinderen hadden vooraf een eerstelijns NNRTI-behandeling ontvangen. Gedurende CHAPAS-4 werden ze 96 weken behandeld met zowel een ‘ankertherapie’ als een basisbehandeling. De kinderen werden willekeurig toegewezen aan een van de vier ‘ankertherapieën’: DTG, ritonavir-versterkte darunavir (DRV/r), ritonavir-versterkte lopinavir (LPV/r) of ritonavir-versterkte atazanavir (ATV/r). Wat betreft de basisbehandelingen werden de kinderen gerandomiseerd naar TAF/FTC (inclusief een vernieuwde formulering) of naar de standaardtherapie, bestaande uit ABC of ZDV met 3TC, afhankelijk van de eerdere behandeling.
De virologische respons werd geëvalueerd aan de hand van de hiv-1 virale lading op verschillende tijdstippen, waaronder de aanvangswaarde, week 48 en week 96, en retrospectief op week 6, 24 en 72. Bij kinderen met een virale lading van ≥400 kopieën/ml na 96 weken werd retrospectief een sequentiebepaling uitgevoerd voor genotypische resistentie van reverse-transcriptase (RT), protease en integrase. Voor deelnemers met beschikbare ‘baseline-monsters’ werd uitsluitend de RT-sequentie retrospectief bepaald. Mutaties en resistentiescores werden gedefinieerd met het Stanford-algoritme (v9.5.1) en ingedeeld in een vatbaar, laag, gemiddeld of hoog resistentieniveau.
Virologische respons
In totaal namen 919 kinderen uit Zambia, Zimbabwe en Oeganda deel aan de studie, met een mediane leeftijd van 10 jaar en een mediane duur van 5,6 jaar eerstelijns-ART. Na 96 weken vertoonde 14% van de kinderen een virale lading ≥400 kopieën/ml. De percentages per behandelgroep waren als volgt: DTG: 8%, DRV/r: 12%, ATV/r: 16% en LPV/r: 19%. Wat betreft de basisbehandeling met toegewezen NRTI vertoonde 11% van de kinderen op TAF/FTC een virale lading van ≥400 kopieën/ml, vergeleken met 17% bij de standaardtherapie (12% bij ABC en 21% bij ZDV).
Genotypische resistentie
Van de kinderen die bij aanvang van de studie ‘sequencing’ ondergingen (78%), had 93% de M184V/I-mutatie. Bij aanvang werd een gemiddelde of hoge resistentie tegen de toegewezen NRTI’s waargenomen bij 30% bij ABC, 10% bij ZDV en 15% bij TAF. Opvallend was dat kinderen met een hoge of gemiddelde resistentie tegen ABC bij aanvang juist een verminderde kans op virologisch falen hadden na 96 weken (OR [95%-BI]: 0,23 [0,05-1,03]), terwijl resistentie bij aanvang tegen ZDV of TAF geen significante invloed had op de kans op virologisch falen. Na 96 weken werd geen nieuwe gemiddelde of hoge resistentie waargenomen tegen de toegewezen NRTI’s na virologisch falen. Bij de deelnemers die ABC kregen, vertoonde 59% een gemiddelde of hoge resistentie tegen FTC/3TC. Dit percentage was 78% voor ZDV en 36% voor TAF. Een gemiddelde of hoge resistentie tegen ‘ankertherapieën’ was zeldzaam, met uitzondering van de combinatie van DTG en ZDV, waarbij 22% van de kinderen deze resistentie ontwikkelde voor DTG.
De ‘open-label’, gerandomiseerde klinische studie CHAPAS-4 toonde aan dat na 96 weken de werkzaamheid van TAF superieur was ten opzichte van ABC of ZDV, en van DTG ten opzichte van LPV/r of ATV/r bij Afrikaanse kinderen met hiv. Bij aanvang werd minder vaak resistentie tegen TAF waargenomen in vergelijking met ABC. Interessant genoeg, en in lijn met bevindingen uit andere studies, werd een gemiddelde of hoge resistentie tegen ABC bij aanvang geassocieerd met een lager risico op virologisch falen.1 Er werd geen nieuwe gemiddelde of hoge resistentie tegen de toegewezen NRTI’s waargenomen. Resistentie tegen ‘ankertherapieën’ was zeer zeldzaam. Net als in voorgaande studies werd resistentie tegen DTG voornamelijk waargenomen bij kinderen die ZDV in combinatie met DTG kregen. Volgens de onderzoekers zullen de bevindingen uit deze studie naar verwachting een belangrijke rol spelen bij de actualisatie van de pediatrische hiv-richtlijnen.1
Referenties
Naar boven
